我国结直肠癌发病率和死亡率呈现逐年上升趋势，结直肠癌的防控仍面临严峻挑战。部分结直肠癌患者在初诊或经过治疗后，仍会发生疾病进展或转移，故改善这类患者的预后是提升我国结直肠癌人群整体生存率的关键。病例为原发灶手术切除，辅助化疗后发生肺部转移的转移性结直肠癌（mCRC）患者，二线应用化疗+免疫检查点抑制剂发生疾病进展。三线采用Chemo-break策略，为患者应用瑞戈非尼联合免疫治疗，达到了临床完全缓解（cCR），患者获益明显。
病例基本情况
一般资料：患者女，52岁，体力状况评分（PS）为1分。
主诉：2020年1月因腹痛就诊。
现病史：2020年1月经检查发现乙状结肠癌，2020年1月19日并行乙状结肠癌根治术+左侧附件切除术。术后病理结果提示为乙状结肠溃疡型低分化腺癌，伴大片坏死，癌组织侵透肠壁全层达浆膜外脂肪组织，可见脉管内癌栓及神经侵犯；标本两端未见癌累及。肠壁、肠系膜淋巴结未见癌转移（0/15）。左侧附件可见滤泡囊肿，伴黄素化，未见癌累及。分期为pT4aN0M0 ⅡB期。2020年2月20日-2020年7月20日，予以患者奥沙利铂+卡培他滨辅助化疗7个疗程。
第一次评估：2020年8月10日拟行第8次个疗程化疗，复查胸部CT（图1）发现肺多发小结节。血生化结果提示谷丙转氨酶（ALT）72.7 U/L↑，谷草转氨酶（AST）78.1 U/L↑。患者转入我科。
图1：胸部CT（2020-08-10）
治疗经过
2020年8月20日-2020年11月3日。予以伊立替康+卡培他滨+贝伐珠单抗治疗4程。
主要不良反应：骨髓抑制3-4级，延长住院时间，增加感染风险，患者耐受性差；胃肠道反应2级，恶心、呕吐，影响患者食欲；手足皮肤反应1级，不影响日常生活。
第二次评估：2020年11月23日，患者白细胞低下，反复发热半月余，并发外周静脉植入的中心静脉导管（PICC）感染。血培养为金黄色葡萄球菌感染，抗感染治疗3周，体力下降，PS 2分。患者配合意愿和信心大打折扣，放弃化疗，中断治疗。
图2：胸部CT（2020-08-10至2020-11-23）
第三次评估：2020年12月22日复查影像学提示疾病进展（PD）（图3）。此时我们建议患者完善基因检测、MSI、MMR等检测，但患者拒绝，并拒绝化疗，因此MSI、MMR、RAS情况不明。
图3：胸部CT（2020年12月22日）
三线治疗
2020年12月22日-2021年10月8日。瑞戈非尼（120 mg qd 口服21天 停药7天）联合卡瑞利珠单抗(200 mg Q3W)。患者表现为2级乏力，未出现高血压、蛋白尿和手足综合征等不良反应。
第四-七次评估：分别于2021年3月14日、5月31日、8月25日、10月8日进行评估，患者持续为cCR状态（图4）。
图4：胸部CT（左：2021-03-14，右：2021-10-08）
病例亮点
三线治疗采用瑞戈非尼联合PD-1免疫治疗获得了非常好的疗效，为患者提供了一个有力的治疗选择，掀开了MSS肠癌患者治疗的新篇章。由于三线治疗前未明确MSI/MSS分型，但临床研究显示，应用免疫检查点抑制剂治疗MSI-H患者疾病缓解率（ORR）最高约为60%，对MSS型mCRC则无效[1]。mCRC中约有3%-5%为MSI-H型，也称为免疫炎症型，免疫治疗可加速或移除T细胞应答的“制动器”。另外＞95%的mCRC属于MSS型，分为免疫豁免型和免疫沙漠型。其中免疫豁免型可带领T细胞进入肿瘤，使T细胞与肿瘤接触；免疫沙漠型则可增加抗原特异性T细胞。同时，研究指出，MSS型大肠癌免疫微环境中存在重要的免疫抑制性细胞（Treg），肿瘤相关巨噬细胞（TAM），导致MSS型肠癌对免疫检查点抑制剂天然耐受[2]。
瑞戈非尼是小分子多激酶抑制剂，通过VEGFR通路抑制，减少结直肠癌中的肿瘤相关巨噬细胞TAMs[2]。瑞戈非尼与PD-1的联用可以显著提高抗肿瘤活性。瑞戈非尼在免疫联合增效方面有其独特的“4A”机制支持，即抗血管生成、抗免疫抑制、抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤转移。其中，通过抑制VEGFR-1/2/3、TIE-2、PDGFR以及FGFR-1/2作用靶点可抗血管生成；抑制CSF-1R靶点可起到抗免疫抑制作用；通过阻断多种蛋白激酶、抑制在细胞增殖中起重要作用的KIT、RAF等作用靶点可抗肿瘤细胞增殖；以及通过抑制内皮细胞增殖和迁移中发挥重要作用的VEGFR-1/2/3靶点、阻断在肿瘤转移中发挥作用的PDGFR靶点，起到抗肿瘤转移的作用[3-4]。病例在二线应用贝伐珠单抗治疗失败后，瑞戈非尼有效的原因可能是其更多的靶点，可作用于通路下游RAF[5]。
早在2019年召开的ASCO年会当中，REGONIVO研究结果就令人非常惊喜，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗能够在MSS型晚期肠癌的末线治疗中带来33%的ORR，可谓非常大的突破。回顾REGONIVO这项研究，纳入了晚期胃癌与晚期肠癌两个经标准治疗失败的患者队列，共入组50例（胃癌和肠癌患者各25例）。给予瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案治疗，其中瑞戈非尼使用了两个剂量级，80 mg和120 mg，同时给予3 mg/kg的纳武利尤单抗，不过与MSI-H肠癌每3周1次的用法不同，采用了2周1次给药。在2019 ASCO年会上公布的结果显示，胃癌和肠癌总体ORR达到了40%；25例肠癌患者中有1例是MSI-H，排除这1例患者后，MSS型患者ORR依然能够达到33%，远远超出既往MSS肠癌的研究数据。
总体看来，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究在MSS进展期胃癌和结直肠癌患者中，观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性。不仅成功摸索出了瑞戈非尼的最佳剂量，还或将提供新的预测疾病进展的生物标志物，为未来所开展的研究更好地筛选最佳获益人群，从而或将带来更多研究结果。研究经进一步探索发现肺转移最能从REGONIVO模式中获益[ORR，胃癌66.7%（4/6），肠癌50.0%（8/16）]，这些信息有助于我们在临床实践乃至进一步的临床试验设计上进一步优化目标人群。
我们期待后期更多大型II期和III期临床研究及基础研究的数据，证实瑞戈非尼能够逆转MSS肠癌患者免疫检查点抑制剂的免疫耐受；对于MSS型mCRC患者，瑞戈非尼联合免疫治疗是未来免疫治疗的新方向。
我院肿瘤科成立于1992年，是我省最早本专业独立建科的科室之一，也是我省重要的集临床、教学、科研为一体的学科。
科室配备先进的瑞典进口直线加速器（医科达precise），模拟定位机，三维适型放射治疗、调强放射治疗计划系统、放射治疗实时影像验证系统和放射治疗网络系统。
科室能进行各种恶性肿瘤放疗、化疗、介入微创及靶向、免疫治疗等肿瘤综合治疗，并率先在市级医院中开展恶性肿瘤的放射治疗以及一些良性疾病如皮肤疤痕、足底疣、皮肤血管瘤进行放射治疗。处于市内领先水平，是江西省肿瘤防治联盟常任理事单位。是南昌市肿瘤质控中心挂靠单位。
肿瘤科分为肿瘤内科专业、放射治疗专业和肿瘤微创介入三个亚专业。科室严格按NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南及国家卫健委各种恶性肿瘤治疗专家共识，秉着恶性肿瘤全程化管理理念，规范化、精准化、个体化管理、治疗患者。
指导老师
章卫华 教授
中共党员、主任医师、教授、医学博士
南昌市高层次引进人才
肿瘤学/放射肿瘤学硕士研究生导师（学术型/专业型）
南昌大学第三附属医院（南昌市第一医院）肿瘤科科主任
肿瘤科党支部书记、学科带头人
南昌大学第三临床学院肿瘤学教研室主任
放射肿瘤学住培基地主任
南昌市肿瘤质控中心主任
中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌防治分会委员
江西省整合医学会肿瘤免疫治疗分会副主任委员
南昌市医学会肿瘤分会副主任委员
南昌市肿瘤康复协会副会长
江西省肿瘤防治专科联盟常任理事秘书
江西省研究型医院协会胸部肿瘤分会常委
从事肿瘤专业临床、教学、科研20余年，擅长各种恶性肿瘤尤其是肺癌、腹部肿瘤的放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗的综合治疗及相关机制的转化研究。
病例作者
王盼盼 医师
南昌市第一医院肿瘤科主治医师
江西省整合医学肿瘤免疫治疗学会委员
江西省整合医学肺癌分会学会委员
江西中西医结合肿瘤分会委员
江西省研究型医院学会肺部肿瘤学分会青年委员会委员
江西省保健学会委员
南昌市医学会肿瘤学分会委员
参考文献
1. Le DT et al,J Clin Oncol 36,suppl,abstr 3514;
2. Gang W, et al. Cancer Med. 2018 May; 7(5): 1578-1603; 2. Zhang R, et al. Cell Death Dis. 2019 Apr; 10(4): 273; 3. Ann Oncol 2017;28(suppl 5). 1198PJain RK.Cancer Cell. 2014 Nov 10;26(5):605-22;
3. Fukumura D,et al.Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):325-340;
4. XU RH，et al.J Hematol Oncol.2017 Jan 19;10(1):22.
